אגודה ישראלית לאפילפסיה

facebooklink facebooklink facebooklink

טיפול באפילפסיה עמידה לטיפול תרופתי ע"י גירוי העצב התועה ( VNS)

פרופ. אורי קרמר
מנהל השרות לאפילפסיה בילדים – בי"ח דנה
(5.20166)


אפילפסיה עמידה לטיפול תרופתי והטיפול בה

שכיחות מחלת האפילפסיה באוכלוסייה הכללית עומדת על כ-% 1%-0.5 מהאוכלוסייה
על אף הטיפול התרופתי נוגד הפרכוסים, עדיין כ- % 30%-200 מהחולים נחשבים בלתי מאוזנים. כיום, מצטברות יותר ויותר עדויות שאפילפסיה העמידה לטיפול תרופתי הינה מחלה מסכנת חיים . מחקרים מצביעים על קשר הקיים בין אי שליטה על ההתקפים, בעיקר טונים קלונים כלליים, לבין סיכון גבוה יותר למוות פתאומי מאפילפסיה (SUDEP ).

הקוצב הוגאלי (קוצב של העצב התועה – VNS) מיועד לחולי אפילפסיה עמידה לתרופות. על פי המקובל היום ומתוך המלצת "הליגה העולמית למלחמה באפילפסיה" : לאחר כישלון של שתי תרופות נוגדות פרכוסים ממשפחות שונות ואשר נתנו התוויה הנכונה ובמינון נכון, החולה מוגדר כ"עמיד לטיפול תרופתי".

האפשרויות הטיפוליות בחולים עמידים לטיפול כוללים ניתוח (שמתאים לחלקם הקטן – בערך שליש) דיאטה קטוגנית (או דיאטת איטקינס) או טיפול במכשור סטימולציה לסוגיו וביניהם השכיח ביותר הנו קוצב של העצב התועה.

מכשור סטימולציה טיפולית באפילפסיה

למרות שהניסיון הקליני בקוצב וגאלי הנו הרב ביותר, מקובל לשייך את הטיפול בו לתחום טיפולי הסטימולציה. קיימות סדרות טיפוליות של חולים שעברו השתלת אלקטרודה למוחון, להיפוקמפוס, לאמיגדלה או לגרעינים שונים בתלאמוס (1). סוג נוסף של גירוי הנו ע"י קוצב "לולאה סגורה" (זיהוי התקף וניסיון להפסקתו ע"י גירוי מקומי – הזיהוי והגירוי ע"י אלקטרודות תוך מוחיות) מסוג RNS. היעילות הנה די דומה אך מבחינת הניתוח, קרי החדרת המכשור מורכבת יותר (החדרת אלקטרודה בתצורת מחט באופן סטריאו טקטי) והאפשרות לתחלואה גבוהה יותר. השימוש בקוצב הוגאלי הנו כיום רב לעין ערוך מבחינה מספרית מאשר שאר הקוצבים למיניהם.

מנגנון פעולה

הוואגוס הינו ברובו עצב תחושתי. הגרויים התחושתיים העולים מגיעים בסופו של המסלול אל קליפת המוח. כנראה שגירוי וגאלי משפיע במוח ע"י דסינכרוניזציה (הפרעה לפעילות קצבית משותפת) של הפעילות החשמלית כפי שהיא נרשמת באא"ג. נמצאה בחולדות ירידה בתדירות זיזים אפילפטים בזמן הגירוי. (התיאוריה אינה משיבה על כל השאלות בנושא היות שבבני אדם לא נצפתה השפעה משמעותית על ה – EEG וכ"כ האפקט שנצפה בחיות היה רק לתקופת הגירוי ואילו בחולים מושתלים קיים אפקט ממושך יותר). עבודות בבני אדם, לעומת זאת לא הדגימו שינוי משמעותי ב – EEG .

תפוצה הקוצבים

ניסיונות טיפולים בבני אדם החלו ב – 1988. השימוש במכשיר אושר באירופה ב – 1994 ובארה"ב ב – 1997. עד יולי 97 הושתלו בעולם כאלף מכשירים. קצב ההשתלות עלה במהירות וכיום מושתלים כבר יותר 100,00 קוצבים ברחבי העולם (ועוד 60,000 השתלות חוזרות עקב התרוקנות הסוללה). הקוצב הוכנס לסל הבריאות הישראלי בשנת 2006 ועד עתה הושתל הקוצב בלמעלה מ 600 חולים.
לציין ש 70%% מהחולים המושתלים מבקשים השתלה חוזרת בתום תקופת חיי הסוללה. אחוז זה יותר גבוה מאחוז הדיווח על שיפור משמעותי וכנראה מבטא הבנה שבכל זאת כדאי לשמר את השיפור אשר משמעותו מתגלית לעיתים כאשר הסוללה מפסיקה לעבוד. או לחילופין שיפור אחר באיכות החיים (ראה פסקת יעילות) אשר החולה או משפחתו רוצים לשמר.

מכשור

גודל הקוצב הוא כגודל שעון יד ותוחלת חיי הסוללה: 5-11 שנים. ישנן התרעות לקראת סיום חיי הסוללה. לעיתים, בעיקר אצל חולים אשר אינם מגיעים לביקורות סדירות, לפעמים הסימן היחיד לתום חיי הסוללה הינו עלייה בתדירות הפרכוסים ואז נדרשת השתלה דחופה של סוללה חדשה. משתילם את הקוצב בצד שמאל וזאת בגלל שעצב הווגוס השמאלי שולח מסרים בעיקר מהגוף למוח ואילו הימני שולח בעיקר מהמוח למערכת העיכול והלב. הקוצב אשר מושתל תת- עורית באזור החזה משמאל, מחובר ע"י כבל דק תת-עורי לאלקטרודה המגרה אשר מולבשת סביב העצב התועה בצוואר משמאל. ההשתלה מבוצעת בפעולה כירורגית בהרדמה הנמשכת כשעה כאשר המטופל משתחרר לביתו באותו היום או למחרת. נותרות שתי צלקות קטנות יחסית, אחת בחזה משמאל והשנייה בצוואר.
בתחילת 2015, הוחל השימוש בעולם ובארץ בקוצבי VNS מדור חדש – AspireSRR – למכשירים אלו ישנה יכולת לזיהוי התקף אפילפטי. נמצא ש 82% מחולי האפילפסיה חווים עליה חדה בקצב הלב בלפחות אחד מסוג ההתקפים שלהם . קוצב ה AspireSR עוקב אחרי קצב הלב של המטופל ( זאת ללא שום שינוי בתהליך ההשתלה) באופן רציף. כאשר המכשיר חש עליה חדה בקצב הלב, הוא מבצע באופן אוטומטי גירוי נוסף וחזק יותר על מנת להפסיק את ההתקף.

הפעלה

במשך השנים נוסו פרוטוקולים שונים של הפעלה ששאבו נתונים הן מניסויים מבוקרים והן מניסיונם של מטפלים עם קבוצות חולים גדולות. בפסקה הבאה תפורטנה ההמלצות הנוכחיות של החברה אשר כמובן עשויות להשתנות עם צבירת ניסיון נוסף.

הגירוי הניתן באמצעות ה VNS ניתן ב 3 צורות:

1. הטיפול הקבוע :
כשבועיים לאחר ההשתלה, הנוירולוג המטפל מעלה בהדרגה את עוצמת הטיפול ע"י תוכנה מיוחדת ( כדי להרגיל את המטופלים לגירוי) . התהליך נקרא ramping-up. הגירוי ניתן במחזוריות של מס' שניות פעולה ואז מס' דקות מנוחה ( מקובל להתחיל ב 30 שניות פעולה ו 5 דקות מנוחה) . העוצמה הטיפולית היום ע"פ המלצות החברה היא 1.5-2.25 mA. לאחר הגעה לעוצמה הרצויה תוך מספר קטן של פגישות בפרק זמן יחסית מהיר, מקובל לפגוש את המטופל תוך 3-6 חודשים ואז לשנות את תדירות ההפעלה ( לקצר את זמן המנוחה) במידה ויש צורך. ניתן אף להגיע אף למצב של Rapid cycle שפירושו הפעלה למשך 7 שנ' מידי 14 שנ'. לציין שהפעלה ב High duty cycle מקצרת את חיי הסוללה והמלצת החברה הינה לנסות להעריך את המדדים שהביאו לשינוי המרבי ולחזור אל אותם מדדים כאשר נראה ששינויי נוסף במדדים אינו מביאים לשיפור. כ"כ יש לוודא ששימוש ב High Duty Cycle אינו עובר סף שעשוי לגרום נזק לעצב (על פי טבלה שמונפקת ע"י החברה).

2. גירוי בהפעלת המגנט:
לכל מושתלי ה NVSS ניתן מגנט אשר בעזרתו ( ע"י העברה שלו באיזור הקוצב) , הקוצב נכנס למצב פעולה של גירוי . השימוש במגנט מומלץ למטופלים אשר חשים כי הם עומדים לעבור התקף או למשפחתו של המטופל כאשר המטופל אינו יכול להשתמש במגנט או שההתקף כבר החל. מחקרים מראים כי באחוז גבוה מהמקרים, יש השפחה חיובית לשימוש במגנט בזמן/ לפני התקף . המגנט מכוון בד"כ לעוצמת זרם הגבוהה ב 0.25mA מאשר הקוצב עצמו.

3 הקוצב החדש AspireSR :
הקוצב החדש הנו שדרוג של הקוצב הקיים אשר מבוסס על הרצון להפעיל גירוי ככל האפשר מוקדם וצמוד לתחילת התקף ועל התצפית שבחלק גדול מההתקפים (56-73%) קיימת עלייה בקצב לב של יותר מ 20% מייד עם תחילת ההתקף האפילפטי (2,3).
בקוצב החדש קיים מצב של גירוי אוטומאטי – כאשר חיישן בקוצב חש עלייה חדה בקצב הלב, הוא מבצע הפעלה אוטומטית של הגירוי בעוצמה דומה לזו של עצמת המגנט. Boon וחבריו הראו שכאשר הקוצב קלט את העלייה בקצב הלב והפעיל את עצמו בהתאם – ב 60% ההפעלה גרמה להפסקת או החלשת ההתקף (2).

יעילות

השיפור בהיענות לטיפול גדל עם הזמן, לפעמים עד כשנתיים לאחר ההשתלה. לצורך השוואה משתמשות רוב העבודות בנתון של שיפור ממוצע בפרכוסים. מאידך, לצורך יעוץ לחולים קל יותר להסביר את הנתון של אחוז חולים עם שפור של למעלה מ – 50% או 75%.

כ"כ ניתן להתייחס לתוצאות היעילות בחתכים של חולים בוגרים, ילדים וסוגי פרכוסים. להזכיר שכאשר מתייחסים ליעילות טיפול מקובל להתייחס לשיפור בתדירות ההתקפים מבלי להתייחס למדדים נוספים הקשורים להתקפים כגון משך ההתקף, עוצמתו או זמן ההתאוששות ממנו.

כאשר מתייחסים לשיפור עם טיפול בקוצב לא נהוג לראות מקרים של הידרדרות חוזרת לאחר זמן כפי שניתן לראות בחלק מהחולים שזכו להפסקת התקפים לאחר טיפול בתרופות, דיאטה קטוגנית או ניתוח. אם התופעה נצפית באחוז קטן מקובל לייחס אותה להיווצרות שכבה סיבית (פיברוזיס) בין האלקטרודה לעצב וניתן להתגבר עליה ע"י עלייה בעוצמת הזרם שהקוצב מייצר.

מצוטטים להלן רק חלק קטן מהמחקרים שפורסמו ב 25 השנים האחרונות.

לגבי שיפור באוכלוסיה הבוגרת נצפתה מעל 50% ירידה בהתקפים: 67% (3), 40% (7), 48% (10
וחופש מפרכוסים ב 3% (4) לגבי שיפור בילדים נצפתה ירידה מעל 50% בהתקפים ב 68% 7)), 59% (8) 54% (9), 65% (10) מעל  75% ירידה בהתקפים: 43% (8), 41% (10) וחופש מפרכוסים: 10% (8), 5.7% (9).
מחקר גדול מאוד (436 חולים) עם קבוצה מעורבת של ילדים ומבוגרים (11) הראה שיפור מעל 50% ב 64%, ומעל 90% ב 22%%.

מספר מחקרים ניסו לבודד את ההשפעה על סוגים שונים של התקפים:
התוצאות שונות במאמרים שונים. למשל בעבודתם של Patwardhann וחב קיים שיפור בסדר יורד של התקפים אטונים > התקפי אבסנס > התקפים מורכבים > התקפים טונים קלונים כלליים (GTC) (7).
עבודתם של קוסטוב וחב' הראתה שיפור לפי סדר יורד של התקפים אטונים > התקפים טונים > GTC (44). בשלוש עבודות נוספות לא נמצא שיפור בתלות בסוגי ההתקפים (9,12,14).

ולסיכום נושא היעילות

מיצוע של עבודות רבות מראה שאין הבדל משמעתי בין אחוזי השיפור בילדים ומבוגרים. התוצאות מראות ירידה של למעלה מ – 50% בכ – 60% מהחולים, שיפור של למעלה מ – 75% בכ – 40% מהחולים וחופש מפרכוסים ב 8% מהחולים (14).
לא הוכח שסוגי התקפים ייחודיים מגיבים יותר טוב מאחרים לקוצב.
לגבי שיפור נוסף מאז הכנסת הוקצב החדש AspireSRR – לא אמורים לראות שיפור במספר ההתקפים אלא שיפור במשכם ובעוצמתם וכפועל יוצא גם בעייפות ובבלבול שלאחר ההתקף (2).
בד"כ במקביל לשיפור בפרכוסים אך לעיתים גם בנפרד נמצא כי הטיפול בקוצב הוגאלי VNSS מביא לשיפור גם במדדים שונים הקשורים לאיכות חיים כגון ערנות, מצב רוח, זיכרון, יכולת וורבאלית וקיצור התקופה הפוסטאיקטלית (51).
חשוב לציין כי ההטבה היא רק בחלק מהחולים מיידית אך בחלקם איטית יותר. כ"כ קצב השיפור עולה באופן עקבי עד להתייצבות לאחר  18-24 חודשי טיפול (3,15,16).

תופעות לוואי

ת"ל של הגירוי:

תופעות הלוואי הנפוצות של הגירוי הן צרידות, שיעול, עקצוץ בגרון, הרגשת קוצר נשימה, ריור וקושי בבליעה. חשוב לציין שתופעות אלו אינן מסכנות את המטופל. מחקרים מראים כי רובם המוחלט של המטופלים מתרגלים להפעלת הקוצב ורק 2-3% מהמטופלים מציינים את תופעות הלוואי לאחר 3 שנים מההשתלה. התופעות נצפות רק בזמן הגירוי וניתן גם להפחיתן על ידי שינוי הפרמטרים ע"י הרופא המטפל.

ת"ל של הניתוח עצמו
2% זיהום מקומי. 2% שיתוק של מיתר קול, 1% שיתוק שרירי הפה.
אחוז נמוך של החולים המושתלים נתקלים בבעיה טכנית של הקוצב המתבטאת בניתוק במערכת המחברת בין הקוצב לאלקטרודה המגרה ואז קיים צורך בניתוח קל חוזר לפתרון הבעיה (16).

הוצאת קוצב

אותם חולים אשר לא נהנים משיפור ורוצים להוציא את הקוצב ניתן לבצע זאת. בד"כ מוציאים את הסוללה בלבד. ניתן להוציא גם את האלקטרודה הצווארית אבל גם בהוצאה קיים סיבוך של כ 3% פגיעה במיתר קול (13).

לסיכום

בבואנו לשקול את האפשרויות הטיפוליות לחולים עמידים לטיפול תרופתי, נראה שלגבי אותם חולים שאינם מתאימים לניתוח או לדיאטה, האופציה של קוצב וגאלי בהחלט מהווה תוספת משמעותית לאפשרויות הטיפוליות. יש לזכור שסיכויי ההצלחה הנם משמעותית גבוהים יותר מסיכויי הצלחה של תרופות חדשות נוספות.

References

1 Tykocki T, Mandat T, Kornakiewicz A et al. Deep brain stimulation for refractory epilepsy. Arch Med Sci 2012;5;805-816.
2 Boon P, Vonck K, Rijckevorsel KV et al. A prospective, multicenter study of cardiac-based seizure detection to activate vagus nerve stimulation. Seizure 2015;32:52-61.
3 Fisher RS, Afra P, Macken M et al. Automatic vagus nerve stimulation triggered by ictal tachycardia: clinical outcome and device performance – The U.S. E-37 trial.
4 Kostov C et al. Epilepsy & Behavior 2009 (16):321-324.
5 Morris G, Pellagi J. Long-term treatment of refractory epilepsy patients with vagus nerve stimulation therapy. (abstract) 3rd Europpean Congress of Epileptology. Warsaw, 1998.
6 Askura T et al. Efficacy and safety of vagus nerve stimulation .. (abstract) 3rd Europpean
Congress of Epileptology. Warsaw, 1998.
7 Patwardhan RV, Stong B, Bebin PA et al. Efficacy of vagal nerve stimulation in children with medically refractory epilepsy. Neurosurgery 2000;47:1353-1358.
8 Alexopoulos AV, Kotagal P, Loddenkemper T et al. Long-term results with vagus nerve stimulation in children with pharmacoresistant epilepsy. Seizure 2006;491-503
9 Lagae L, Versrepen A, Nada A et al. Vagus nerve stimulation in children with drug-resistant epilepsy: age at implantation and shorter duration of epilepsy as predictors of better efficacy? Epileptic Disorder 2015;17:308-314.
10 Elliott RE, Rodgers MD, Bassani L et al. Vagus nerve stimulation for children with treatment-resistant epilepsy: a consecutive series of 141 cases. J Neurosurg Ped 2011;7:491-500
11 Elliot RE, Morsi A, Kalhorn SP et al. Vagus nerve stimulation in 436 consecutive patients with treatment-resistant epilepsy: Long-term outcomes and predictors of response. Epilepsy & Behavior 2011;20:57-63.
12 Murphy JV, Schallert G. Vagal nerve stimulation: experience in 60 children (abstract) 3rd Europpean Congress of Epileptology. Warsaw, 1998.
13 Aalbers MW, Rijkers K, Klinkenberg S et al. Acta Neurochir 2015;157:1917-1924.
14 Englot DJ, Rolston JD, Wright CW et al. Rates and predictors of seizure freedom with vagus nerve stimulation for intractable epilepsy.
15 Orosz I, McCormick D, Zamponi N et al. Vagus nerve stimulation for drug resistant epilepsy: a European long-term study up to 24 months in 347 children. Epilepsia 2014;55:1576-1584.
16 Couch JD, Gilman AM, Doyle WK. Long-term expectations of vagus nerve stimulation. A look at battery replacement and revision surgery. Neurosurgery 2016;78:42-46.

שינוי גודל גופנים
ניגודיות